Los indígenas del continente que lucharon contra la ocupación española hicieron valer su derecho (hoy, universalmente aceptado) de defender la auto determinación de los pueblos. Más que un problema de luchar por la soberanía de un país aún en formación y que más bien era el proyecto conquistador lucharon por algo más radical, por el derecho de cada pueblo a decidir y perfilar su pasado, su presente y su futuro. Hubo dirigentes indígenas que representaron la determinación de sus hermanos: Lempira, el cacique de los lencas, llevó señaladamente esa heroica lucha en Honduras. El historiador don Antonio de Herrera, en sus Décadas del Nuevo Mundo (1616) nos relata su gesta:
Era Lempira de unos 30 años, de fuerte complexión y probada valentía, tan osado que parecía imposible matarlo en batalla. A la usanza de los lencas, se fortificó con una considerable población indígena en un peñol (o cerro), posiblemente en Cerquín y con suficientes bastimentos para afrontar un prolongado sitio. Los españoles tuvieron que recurrir a un ardid para matarlo mientras parlamentaban sobre la paz. Existe otra versión según la cual murió en combate. Su resistencia quedó interiorizada en la memoria popular.
Otros luchadores fueron Cicumba, tolupán, en el Valle de Sula, Copán Galel en Ocotepeque, Benito en Olancho. La administración española había creado la Gobernación de Honduras en 1527 pero al principio sólo habían ocupado la costa del norte, para asentarse en el interior precisaban derrotar a los naturales y fundar ciudades. Es lo que hacen Pedro de Alvarado que funda San Pedro y Gracias (1536) y Francisco de Montejo con Alonso de Cáceres que fundan Comayagua (1537). La resistencia indígena fue generalizada, especialmente en el área central y occidental, el área lenca, bajo la inspiración y el ejemplo de Lempira.