Desde 1825, los conservadores y los liberales libraban guerra civil en Nicaragua. Para ponerle fin, los liberales, en 1855, contrataron mercenarios norteamericanos (se les llamó filibusteros) que llegaron al país al mando de William Walker, abogado, periodista y buen escritor, político sagaz que prescindió de sus patrones nicaragüenses y se elevó a la categoría de Presidente de Nicaragua.
Se distinguió luchando al lado de los conservadores nicaragüenses, el militar hondureño Santos Guardiola. Cuando toda Centro América hizo frente común en contra de los filibusteros, Guardiola, siendo ya Presidente de Honduras envió un fuerte contingente armado al mando de los generales Pedro y Florencio Xatruch. Finalmente, en esta guerra nacional centroamericana Walker fue derrotado en 1858. Hizo, en 1860, un segundo intento, pero el filibustero fue capturado por los ingleses que lo entregaron a las autoridades hondureñas del puerto de Trujillo. Allí fue fusilado por órdenes expresas del Presidente Guardiola. La presencia de Walker constituyó un verdadero peligro a la independencia de los países del istmo puesto que claramente manifestó que pretendía fundar un Estado esclavista en detrimento de la población negra, mulata y mestiza que consideraba inferiores.
Por entonces, el istmo deja de tener importancia para Inglaterra que accede a devolver a Honduras los territorios de las Islas de la Bahía y la Mosquitia hondureña. El gobierno de Guardiola, en un proceso diplomático poco estudiado, firmó con Inglaterra el Tratado Wyke-Cruz y Honduras empezó a ejercer una soberanía que durante doscientos años le había sido denegada. Cláusula en el Tratado fue conceder libertad religiosa a los habitantes anglicanos de las Islas de la Bahía lo que motivó un alzamiento dirigido por el vicario Miguel Delcid que Guardiola sofocó con su habitual rigor.
El Presidente Guardiola fue asesinado por su propia guardia personal, en 1862, siendo éste el único magnicidio que registra la historia de Honduras. Los autores materiales del crimen fueron ajusticiados pero un velo de misterio ha cubierto a los autores intelectuales.